Arbeitsgruppe Endokrinologie
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Arbeitsgruppe Endokrinologie |
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DFG Projekte
Bayerische Forschungsstiftung “ AZ-838-08 Der Spezialextrakt BNO 1055 aus dem
Wurzelstock von Cimicifuga racemosa (Traubensilberkerze) wird bereits im
zugelassenen Arzneimittel Klimadynon ® zur Therapie klimakterischer Beschwerden
eingesetzt. Ziele sind: Vorliegende Resultate wurden präsentiert: 58th Intern. Congress and Ann. Meeting of the Society for Medicinal Plant and Nature Product Research, 29.8. -01.09.2010, Berlin, Germany 59th Interan. Congress and ann. Meeting of the Society for Medicinal Plant and Nature Product Research, 4.-9-9-2011, Antalya/Türkei
DFG Antrag JA 398/10-1 Im männlichen Knochen wird die osteoprotektive Wirkung des Testosterons vorwiegend nach Aromatisierung zu Estradiol ausgeübt. Daher könnten Phytoestrogene auch bei Männern, die durch Testosteronmangel eine Osteoporose entwickeln, sinnvoll eingesetzt werden. Das erste Ziel dieses Projektes ist zu prüfen, ob und wie Phytoestrogene auf den männlichen Knochen wirken, ohne gleichzeitig negativen Effekte wie eine Stimulation des Prostatawachstums, auszuüben. Dieser Aspekt ist bisher in der männlichen Ratte mit einem „multi-organic risk assessment“ noch nicht untersucht worden. Die zweite Fragestellung ist, ob körperliche Aktivität, simuliert durch eine Vibrationstherapie, in Kombination mit Phytoestrogenen additiv den Verlauf einer Osteoporose sowie die Knochenheilung verbessert. Dazu haben wir ein Modell der experimenellen Fraktur entwickelt. Die Auswahl der Testsubstanzen beruht
auf folgenden Überlegungen: 17ß-Estradiol (E2) ist der Goldstandard für östrogene Wirkungen im Knochen. Genistein ist das wichtigste Isoflavon aus Soja und ist osteoprotektiv in gonadektomierten Mäusen beider Geschlechter (Wuet al. 2004; Wu et al. 2003), hat aber den gravierenden Nachteil das Wachstum von Mammatumoren zu stimulieren (Wuttke et al. 2007). Eine Sicherheitsstudie, in der Genistein in männlichen Ratten hinsichtlich gleichzeitiger Effekte in Knochen und Prostata untersucht wurde, liegt noch nicht vor. Equol ist nicht direkt als Substanz in Pflanzen vorhanden, sondern ein metabolisches Produkt intestinaler Bakterien. Es ist das Endprodukt der Biotransformation des Phytoestrogens Daidzein, eines in großer Menge in Soja vorkommenden Isoflavones. Equol reduziert in der ovarektomierten Ratte den Schweregrad der Osteoporose, ein Effekt der auch für menopausale Frauen kürzlich beschrieben wurde (Ishimi et al.,2006). Ein möglicher osteoprotektiver Effekt im männlichen Organismus ist bisher noch nicht untersucht worden. Für alle Phytoestrogene gibt es bisher noch keine Ergebnisse, welche Effekte eine Kombinationstherapie von Substanzgabe plus Vibrationstherapie auf den Verlauf einer „männlichen“ Osteoporose und der Knochenheilung hat. Vorliegende Resultate wurden präsentiert: Osteologie-Kongress, 3.-6.3.2010, Berlin (Vorträge)
Seidlová-Wuttke,D., Kunzmann,T., Wiese,G., Jarry, H, Niebert, S., Wuttke,W
Wiese,G., Jarry,H., Henke, A., Bohnsack, D., Niebert,S., Wuttke,W., Schliephake, H., Seidlová-Wuttke,D.
Tierexperimenteller Vergleich estrogener Wirkungen von Inhaltsstoffen der Mariendistel mit denen von Estradiol-17beta Leitung: Prof. Dr. Wuttke Von Untersuchungen mit aus Soja extrahierten Phytoestrogenen ist bekannt, dass sie an allen Organen des Körpers schwache estrogene Wirkungen ausüben. In der Mariendistel vorkommende Phytosetrogene haben an ovarektomierten Ratten keine Wirkung am Uterus, hemmen jedoch die LH-Sekretion und scheinen im Knochen estrogene Wirkungen zu mimieren. Deshalb wird hier die Wirkung von Östradiol in Hypohthalamus, Hypophyse, Aorta, Leber, Knochen, Uterus, Urethra und der Harnblase mit der von Silibinin verglichen. Die Untersuchungen werden unsere Kenntnisse über Gen- und Proteinexpression zahlreicher parakrin regulierender Faktoren in den oben genannten Organen erweitern. Nach eigenen Voruntersuchungen haben Phytoestrogene der Mariendistel selektive Estrogenrezeptor modulierende (SERM) Eigenschaften. Grössenvergleich zweier ovarektormierter Ratten: links mit Östradiol-Ersatz, rechts ohne
Membran-Rezeptor-vermittelte Wirkungen von Steroiden im Ovar Leitung: Prof. Dr. JarrySteroide binden nach der Diffusion durch die Zellmembran an einem im Cytosol lokalisierten Rezeptor. Nach dem Transport des Liganden-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern kontrolliert er als Transkriptionsfaktor die Expression steroidregulierter Gene. In zahlreichen Zelltypen können durch Steroide aber auch sehr rasche Effekte, wie beispielsweise Anstiege der intrazellulären Calciumkonzentration, Phosphorylierungen von Protein-Tyrosin-Kinasen oder Stimulationen der Hormonsekretion beobachtet werden. Da diese Effekte durch nicht-membranpermeable Derivate von Steroiden hervorgerufen werden können und auch in solchen Zellen auftreten, die den cytosolischen/nukleären Steroidrezeptor nicht exprimieren, wird als Erklärung die Existenz eines Plasmamembranständigen Rezeptor, gekoppelt mit einem second messenger System, vorgeschlagen. Membranrezeptor-vermittelte Effekte von Steroiden in Granulosa-, und insbesondere Lutealzellen, sind bisher praktisch unbeforscht. Daher sollen zunächst in Zellpräparationen aus dem Ovar diejenigen Zellen ermittelt werden, die über membranständige Estrogen-und/oder Progesteronrezeptoren verfügen. Dann sollen die Funktionen Hormonsekretion und Genexpression und die beteiligten intrazellulären Signaltransduktionskaskaden untersucht werden. Sind die Funktionen und Zelltypen ermittelt, soll die Regulation der Membran-Rezeptor vermittelten Prozesse durch parakrine Peptide, Steroide, Wachstumsfaktoren und Cytokine studiert werden.
Graduiertenkolleg: Perspektiven der Primatologie:Vergleichende Untersuchungen zur Regulation der Genexpression des Interleukin 1-Systems im Zentralnervensystem und peripheren endokrinen Organen des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus)Leitung: Prof. Dr. Jarry Im Zentralnervensystem gebildetes Interleukin 1b (ILb) beeinflusst physiologische Prozesse (Regulation der Hypothalamo-Hypophysio-Adrenalen-/Gonadalen Achsen), ist aber auch entscheidend in neurodegenerative Prozesse (multiple Sklerose, Parkinson, Alzheimer) involviert. Diese Wirkungen können durch den ebenfalls im ZNS exprimierten IL1-Rezeptorantagonisten (IL1Ra) antagonisiert werden und sind über den IL1-Rezeptor, der in zwei Subtypen exprimiert (IL 1 RI&II) wird, vermittelt. ILb wird in Astrozyten und der Mikroglia synthetisiert. Umstritten ist aber bis heute, ob es auch „Interleukin 1-erge“ Neruone gibt. Eine lokale Expressionskontrolle erfolgt durch auto-/parakrine wirkende Cytokine; eine humorale Kontrolle wird durch Glucocorticoide ausgeübt. Ob gonadale Steroide die IL1-Expression beeinflussen, ist unbekannt, jedoch weist ein kürzlich veröffentlichter Befund, das Zellen der Mikroglia Estrogenrezeptoren exprimieren, auf diese Möglichkeit hin. IL1b wird in der Peripherie außer in immunkompetenten Zellen in den endokrinen Organen Hypophyse, Nebenniere, Hoden und Ovar produziert. Dieses Expressionsmuster ist typisch für die immer deutlicher werdende Verknüpfung des Immun- und endokrinen Systems. Dabei ist das Gehirn, insbesondere der Hypothalamus aufgrund seiner neuroendokrinen Funktion, nicht nur Zielorgan von Hormonen und Cytokinen, sondern offenbar eine wesentliche Integrationsstelle beider Systeme. Diese Erkenntnisse beruhen nahezu ausschliesslich auf Untersuchungen mit Nagern oder humanen post mortem- bzw. Tumor- Material. Aufgrund der komplexen physiologischen und pathophysiologischen Rolle des IL-1 sind entsprechende Kenntnisse zur Regulation des System im Menschen wünschenswert und nur duch Studien in Primaten zu gewinnen. Ein in der Multiplen Sklerose-Forschung etabliertes Modell für den Menschen ist Callithrix jacchus. Mit dieser Spezies sollen Untersuchungen zur Regulation des IL1-Systems im ZNS und peripheren Organen durchgeführt werden.
Koordination des Projekts: Prof. Dr.Wuttke Östrogene und altersbedingte urogenitale Krankheiten: grundlegender und klinischer Ansatz 1/3 aller Europäer sind über 55 Jahre alt, wenn Krankheiten wie Endometrialer Krebs, vaginale Trockenheit, benigne Prostata Hyperplasie, Prostata Krebs und Inkontinenz auftreten. Dies erhöht die allgemeinen Gesundheitskosten und reduziert die Lebensqualität und auch die persönliche Mobilität. Der Mangel an Östrogenen scheint die Ursache für die Entwicklung und die Fortschreitung dieser Krankheiten zu sein. EUROESTROGENES hat zum Ziel, die Entwicklung von Selektiven Östrogen Rezeptor Modulatoren (SERM’s), insbesondere Phyto-Östrogenen, zu fördern. 5 Partner an 4 Universitäten bilden das thematische Netzwerk EUROSTERONE, das eine hervorragende experimentelle Infrastruktur und Zugang zu Patientendaten zur Verfügung hat. Die daraus hervorgehenden Forschungsresultate werden zu neuen Konzepten für klinische Versuche und gut verträglichen phyto-SERM’s mit heilsamer Wirkung für den menschlichen Urogenitaltrakt führen. Dies wird sowohl der älteren Bevölkerungsgruppe zugute kommen als auch von großer sozio-ökonomischer Bedeutung in ganz Europa sein.
EURISKEDKoordination des Projekts: Prof. Dr. Wuttke Multi-organische Risikoeinschätzung von ausgewählten Endokrinen Disruptoren (ED’s) ED’s mit steroider und anti-steroider Wirkung können in der embryonalen Entwicklung und später für Metabolische-, Hirn-, Kardiovaskuläre-, Reproduktive- und Knochen-funktionen von großer Bedeutung sein. Die Wirkung von UV absorbierenden Chemikalien (4-MDC, Homosalate), die kürzlich als östrogenisch charakterisiert wurden, sowie die Wirkung des Fungizids Procymidone und des Pestizids Linuron werden in Ratten und genetisch modifizierten Mäusen studiert. Dafür werden Methoden mit hohen Durchsatzleistungen zur Identifikation von ED’s mit anti-östrogener, anti-androgener, anti-progesteroner, anti-glucocorticoider und anti-thyroider Hormonwirkung verwendet. Gezielt modifizierte Zelllinien und Tiere, sowie auch der von der EU gesponserte EUROSTERONE DNA-chip werden zur Quantifizierung von ED und ihren Effekten auf Gen- und Proteinexpression in verschiedenen Organen eingesetzt. Die Untersuchungsresultate führen zu eindeutigen Konzepten zur Umsetzung in klinische Untersuchungen gegen das Ende des Projektes.
Koordination des Projekts: Prof. Dr. E. Fuchs Glucocorticoid Hormone Programming in Early Life and its Impact on Adult Health Leitung des Teilprojekts: Prof. Dr. Wuttke Viele Krankheiten können auf pränatale Einflüsse zurück geführt werden, obwohl sie sich erst im späteren Leben manifestieren. Beispiele für Krankheiten für die es Evidenz für einen fetalen Ursprung gibt sind Bluthochdruck, Herzinfarkt, Diabetes und Neurologische Erkrankungen. Auch Verhaltensstörungen im Kindesalter oder im Erwachsenenalter können durch Einflüsse in der pränatalen Periode hervorgerufen werden. Ein Faktor der als "Trigger" für solche Erkrankungen wirken kann sind hormonelle Störungen, daunter z. B. eine hohe Glucocorticoid-Exposition während der Schwangerschaft. Die meisten Studien im Menschen dazu waren aber bisher auf epidemiologische Studien oder physiologische Messungen beschränkt. Die den Erkankungen zu Grunde liegenden Mechanismen konnten damit nicht erklärt werden. Obwohl aufgrund von Experimenten an Ratten versucht wurde, die Verbindung zwischen pränatalen Ereignissen und den Volkskrankheiten zu erklären, konnte die Relevanz für den Menschen noch nicht sicher gestellt werden. Das EUPEAH Konsoritum verfügt über die Infrastruktur um entsprechende Experimente an nicht humanen Primaten, dem Krallenaffen Callithrix jacchus, durchzuführen und die Evidenz für die zu Grunde liegende Gucocorticoid Überexposition als Trigger für die Volkskrankheiten zu erbringen.
Koordinatoren: Prof. Dr. J.A. Gustafsson and Dr. I. Pongratz, Karolinska Institute, Stockholm, Schweden
Chemicals as contaminants in the food chain - a network of excellence for research, risk assessment and education
Leitung des Teilprojekts: Prof. Dr. Wuttke Gesundheitsgefährdende Wirkungen von Chemikalien in Nahrungsmitteln sind ein großes Problem in jeder Gesellschaft. Die Information darüber ist jedoch ungenügend um die daraus entstehenden Gesundheitsrisiken besonders für Frauen, Neugeborene und andere sensible Bevölkerungsgruppen abschätzen zu können. Nukleäre Rezeptoren sind in der Regulation vieler kritischer Prozesse involviert, zum Beispiel regulieren sie Zellwachstum und -differenzierung und metabolische Prozesse. Endokrine Disruptoren, die durch nukleäre Rezeptoren wirken, sind somit bei der Entstehung von vielen pathologischen Prozessen wie Tumorentwicklung, metabolischen Krankheiten und Fettleibigkeit, und koronaren Herzproblemen involviert. Europa hat diese Bedrohung erkannt und es werden umfangreiche Forschungstätigkeiten durchgeführt um die Bedrohung durch diese in Nahrungsmitteln enthaltenen Chemikalien identifizieren zu können. Die Europäische Forschung auf diesem Gebiet leidet jedoch unter der Tatsache, dass wenig Koordination unter den verschiedenen Forschungsgruppen besteht. Um dem abzuhelfen haben 18 Universitäten und KMU's beschlossen ein Exzellenznetzwerk (Network of Excellence - NoE) zu diesem Thema unter der Koordination des Karolinska Institutet in Stockholm zu gründen. Das Ziel des Netzwerks ist es, die Kette der Ereignisse von der Probeentnahme über Riskioabschätzung bis hin zu gesetzgebenden Massnahmen zu harmonisieren. Das Netzwerk beinhaltet ein Trainingsprogramm und möchte Informationen liefern, die die Risikoabschätzung der Substanzen für die Bevölkerung erlauben. Die gewonnen Informationen sollen an die breite Öffentlichkeit weitergeleitet werden, so dass die Erkenntnisse durch Konsumenten und die gesetzgebenden Instanzen genutzt werden können.
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